Development of novel photoactivatable prodrugs targeting G-quadruplexes : study of the photoreaction and molecular design to improve the biocompatibility and efficacy of a new anti-cancer therapy
Synthèse de nouvelles prodrogues photoactivables ciblant les G-quadruplexes : étude de la photoréaction et design moléculaire pour améliorer la biocompatibilité et l'efficacité d'une nouvelle thérapie anti-cancer
Résumé
Cancer is a major public health problem: in 2020, it caused the death of approximately 10 million people worldwide, equivalent to one in six deaths. Recent research efforts against cancer have led to the emergence of targeted and innovative therapies. These advancements aim to minimize collateral damage to healthy cells and reduce side effects in treated patients, while ensuring maximum treatment efficacy for tumor eradication. In this thesis, we study a new original photochemical reaction allowing the development of a new photoactivatable anti-cancer prodrug. From a helical molecule of bis-quinoline type, an intramolecular double SNAr* photoreaction leads to the formation of an extended diazonia, a G-quadruplexes ligand which is fluorescent and capable of generating cytotoxic singlet oxygen. Thus, this photochemical reaction facilitates the development of a novel anti-cancer treatment at the intersection of photodynamic therapy and photo-uncaging. Furthermore, light serves as a non-harmful external stimulus within a certain range of wavelengths (particularly infrared), allowing controlled spatiotemporal drug release, rendering the prodrug's mode of action highly targeted and promising. In this thesis, we apprehended the mechanism of the photoreaction by studying the effect of different physico-chemical experimental parameters. Also, we rationalized the influence of the nature of the leaving group on the efficiency of the double SNAr* on the quantum yield of the photoreaction. Then, we improved the design of the prodrug for its biological application in order to 1) ensure treatment biocompatibility by triggering the photoreaction in the biological transparency window, 2) enhance prodrug cellular internalization, and 3) develop a combined therapy by associating multiple anticancer agents and implementing targeting strategies.
Le cancer est un problème de santé publique majeur : en 2020, il a causé la mort d’environ 10 millions d’individus dans le monde soit l’équivalent d’une mort sur six. Les recherches récentes contre le cancer ont conduit à l’émergence de thérapies innovantes plus ciblées. Ainsi, les dommages collatéraux aux cellules saines et donc les effets secondaires chez les patients traités sont limités, tout en garantissant une efficacité maximale du traitement pour l’éradication de la tumeur. Dans ces travaux de thèse, nous étudions une nouvelle réaction photochimique originale permettant le développement d’une nouvelle prodrogue anti-cancéreuse photoactivable. À partir d’une molécule hélicoïdale de type bis-quinoléine, une photoréaction intramoléculaire de double SNAr* conduit à la formation d’un diazonia étendu, ligand des G-quadruplexes de l’ADN, fluorescent, et capable de générer de l’oxygène singulet cytotoxique. Ainsi, cette réaction photochimique permet le développement d’un traitement anti-cancéreux nouveau à la croisée entre la photothérapie dynamique et le photo-cageage. De plus, la lumière est un stimulus extérieur non-nocif dans une certaine gamme de longueur d’onde (notamment infra-rouge) et qui permet une libération du médicament contrôlé spatio-temporellement ce qui en fait un mode d’action de la prodrogue très ciblé et prometteur. Dans cette thèse, nous avons appréhendé le mécanisme de la photoréaction par étude de l’effet de différents paramètres expérimentaux physico-chimiques. Aussi, nous avons rationalisé l’influence de la nature du groupe partant sur l’efficacité de la double SNAr* et sur le rendement quantique de la photoréaction. Ensuite, nous avons amélioré le design de la prodrogue en vue de son application biologique afin de 1) assurer la biocompatibilité du traitement par déclenchement de la photoréaction dans la fenêtre de transparence biologique 2) améliorer l’internalisation cellulaire de la prodrogue 3) développer une thérapie combinée par association de plusieurs agents anticancéreux et mise en place de stratégies de ciblage.
Domaines
Chimie organique
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